Menu

Genetisk forskning innen muskel- og skjeletthelse

Siden sitt spede opphav på midten av 1800-tallet [1], da munken og vitenskapsmannen Johann Gregor Mendel først jobbet med krysningsforsøk av erteblomster, har genetikk faget vært i stor utvikling. Noe tid etter Mendel kom teorien at arvelig materiale var knyttet til kromosomene. Mennesker har 46 kromosomer (23 fra mor og 23 fra far) bestående av lange deoksyribonukleinsyre (DNA) molekyler. Det er her vi finner all vår genetiske informasjon [2], dvs. oppskriften cellene skal følge ved vekst, utvikling og replikasjon. Denne oppskriften, dvs, DNAet, finner man i cellekjernen til så godt som alle kroppens celler. Langs DNA molekylet ligger det gener som har sine faste plasser på kromosomet, kalt lokus. Et gen defineres ofte som en liten del DNA som koder for et protein. Det er anslått at et menneske har mellom 20,000 – 25,000 gener. Mellom de genene som koder for forskjellige proteiner er det såkalt ikke-kodende DNA. Denne biten har materiale som ikke koder for proteiner. Imponerende nok så utgjør de genene som koder for proteiner bare 1% av alt DNAet, mens 99% er DNA som ikke koder for proteiner [3]. De avlesbare genene har varierende grad av gjennomslagskraft, eller penetrans. Først på 2000-tallet klarte man å kartlegge hele menneskets genom [4], altså hele arvematerialet.

Selv om de siste nesten 200 årene har gitt oss stadig mer informasjon og oversikt over vårt eget genmateriale, er det svært mye som gjenstår. Vi vet at hos noen kan en mutasjon i ett enkelt gen føre til en sykdom, men som oftest er sykdom et resultat av et miljø-gen samspill. Ved enkelte tilstander eller sykdommer har man funnet det genet eller mutasjonen som er årsaken. Men i motsetning til enkeltgenssykdommer som osteogenesis imperfecta (OI) eller Duchennes muskeldystrofi [5], har forskerne per dags dato lite informasjon om genetisk predisposisjon for muskel- og skjelettplager. Dette kan forklares med at potensielle risikogener for generelle muskel-/skjelettplager har for lav penetrans til å slå gjennom. Slike gener er altså også avhengig av miljøfaktorer for å resultere i plager.

Mange andre sykdommer, som f.eks. kreft og diabetes, er også et resultat av både gener og miljøfaktorer [6]. Noe av det samme kan gjelde plager fra muskel-/skjelettsystemet. Det har tidligere blitt anslått at 44% av risikoen for å få nakkesmerter er genetisk betinget [7, 8]. Det har også blitt hevdet at genene kan forklare opptil 50% av årsaken til artrose, men dette avhenger blant annet av kjønn og hvilke ledd det er snakk om [9]. Forskjellen fra de muskel-/skjelettplagene som kommer av f.eks. OI eller muskeldystrofier er at ved nakkesmerter eller lignende er det snakk om risiko, altså ikke noe man med sikkerhet kommer til å oppleve. Vi kjenner per i dag til bare noen få gener som ser ut til å være knyttet til korsryggsmerter [7, 10-14], subjektive helseplager [15] og nevropatiske smerter [10, 16].

Vi vet fra den biopsykososiale modellen at det i mange tilfeller er flere påvirkningsfaktorer når det kommer til opplevd smerte og plager. Miljøfaktorer, som sosialt stress og fysiske traumer, har innvirkning på biologiske systemer som kan føre til en rekke forskjellige plager og utfall, samt vedlikehold av prosessene som fremmer kroniske tilstander. Dette betyr at genene våre er involvert i dynamiske prosesser. Miljøfaktorer påvirker nemlig avlesningen av genene og gir med det forskjellige kroppslige uttrykk (fenotyper), altså karakteristikker. Dette bidrar videre til tilstander som langvarig korsryggsmerte og fibromyalgi [7]. Fenotyper blir da altså mellomleddet mellom selve genet (genotypen, altså den informasjonen og variansen som ligger i genet) og tilstanden. Denne miljø-gen interaksjonen som ser ut til å være avgjørende for mange muskel-/skjelettplager.

Da forskningen på dette feltet fortsatt er i startfasen, har en av de mest vanlige metodene for å studere genenes betydning vært en kandidat-gen-tilnærming. Denne metoden tar utgangspunkt i en a priori-hypotese, altså hva man vet om genet fra før og dets fysiologiske rolle. Ut fra dette defineres så en problemstilling man ønsker å undersøke. Problemet med en slik tilnærming er imidlertid at det ikke nødvendigvis gir et komplett bilde av hvordan genene påvirker helsen vår, ei heller hjelper det til å oppdage nye gener. Det blir som å lete etter bilnøklene under lyktestolpen ved garasjen en sen kveld i desember. Man kan selvsagt være heldig å finne nøklene der, men det kan også godt hende at nøklene er mistet litt lenger borte på veien.

En alternativ metode som i større grad nå blir brukt er såkalte helgenom-sekvenseringsstudier (Genome-Wide Association Studies – GWAS), dvs. screening av hele genomet. Dette er en tilnærming der man kartlegger sammenhengen mellom et svært stort antall genetiske varianter og helse. Formålet er å avdekke potensielle nye assosiasjoner mellom gener og for eksempel muskel-/skjelettplager. Denne metoden er mer eksplorativ. Man studerer genenes betydning med et åpent sinn uten noen forhåndsdefinert hypoteser. Denne metoden betraktes som lukrativ med tanke på at man da kan oppdage «nye» gener som er viktig for sykdommer. Likevel er det gjort få slike studier på mindre alvorlige plager og tilstander som muskel-/skjelettplager. Det kan være mange årsaker til dette. Genetiske tester kan være svært kostbare og krever derfor en økonomisk støtte som til nå ikke har vært prioritert. Videre har de genetiske faktorene som til nå har vært avdekket hatt relativt liten klinisk betydning. En annen ting er at man i GWAS studier av statistiske årsaker trenger et veldig stort antall deltakere. Det er også enklere og mer klinisk relevant tenker mange å først lete etter kjente enkeltgener med høy penetrans og predikativ natur [17].

Hvordan smerte manifesterer seg er som kjent et resultat av en kompleks prosess og avhengig av en rekke faktorer. Både arv, miljø – og tilfeldigheter – er viktig. Dette gjør det naturlig nok vanskeligere å forske smerte enn på andre mindre sammensatte sykdomsforløp. Selv om smerter og plager i muskel-/skjelettsystemet er svært hyppig forekommende i klinikken, og noe av det som koster samfunnet mest i form av lidelse og sykemeldinger, er det foreløpig lite pågående forskning på gener og smerte i Norge. Mer forskning på dette feltet, gjerne også på de pasientene vi oftest ser i klinikken, er derfor ønskelig. Det å kunne tilpasse behandlingen til den enkelte pasient har et stort potensiale for folkehelse i fremtiden.

Referanser

  1. Gayon, J., From Mendel to epigenetics: History of genetics. C R Biol, 2016. 339(7-8): p. 225-30.
  2. Portin, P., The birth and development of the DNA theory of inheritance: sixty years since the discovery of the structure of DNA. J Genet, 2014. 93(1): p. 293-302.
  3. Canver, M.C., D.E. Bauer, and S.H. Orkin, Functional interrogation of non-coding DNA through CRISPR genome editing. Methods (San Diego, Calif.), 2017. 121-122: p. 118-129.
  4. NIH, ed. The Human Genome Project. 2020.
  5. Dogba, M.J., et al., Impact of three genetic musculoskeletal diseases: a comparative synthesis of achondroplasia, Duchenne muscular dystrophy and osteogenesis imperfecta. Health and quality of life outcomes, 2014. 12: p. 151-151.
  6. Institute of Medicine Committee on Assessing Genetic, R., The National Academies Collection: Reports funded by National Institutes of Health, in Assessing Genetic Risks: Implications for Health and Social Policy, L.B. Andrews, et al., Editors. 1994, National Academies Press (US) Copyright 1994 by the National Academy of Sciences. All rights reserved.: Washington (DC).
  7. Diatchenko, L., et al., The phenotypic and genetic signatures of common musculoskeletal pain conditions. Nat Rev Rheumatol, 2013. 9(6): p. 340-50.
  8. Fejer, R., J. Hartvigsen, and K.O. Kyvik, Heritability of neck pain: a population-based study of 33 794 Danish twins. Rheumatology, 2006. 45(5): p. 589-594.
  9. Yoo, J.-H.e.a., Genetics of Common Musculoskeletal Disorders in Adults. Orthopedic Muscul Sys, 2014.
  10. Hasvik, E., et al., Up-regulation of circulating microRNA-17 is associated with lumbar radicular pain following disc herniation. Arthritis Res Ther, 2019. 21(1): p. 186.
  11. Moen, A., et al., MicroRNA-223 demonstrated experimentally in exosome-like vesicles is associated with decreased risk of persistent pain after lumbar disc herniation. J Transl Med, 2017. 15(1): p. 89.
  12. Bjorland, S., et al., Genes associated with persistent lumbar radicular pain; a systematic review. BMC Musculoskelet Disord, 2016. 17(1): p. 500.
  13. Bjorland, S., et al., Persistent lumbar radicular and low back pain; impact of genetic variability versus emotional distress. BMC Res Notes, 2019. 12(1): p. 547.
  14. Moen, A., et al., Role of IL1A rs1800587, IL1B rs1143627 and IL1RN rs2234677 genotype regarding development of chronic lumbar radicular pain; a prospective one-year study. PLoS One, 2014. 9(9): p. e107301.
  15. Sannes, A.C., et al., The influence of age, gender and the FKBP5 genotype on subjective health complaints in the Norwegian working population. J Psychosom Res, 2020. 139: p. 110264.
  16. Liang, L., et al., Alternative Splicing of Nrcam Gene in Dorsal Root Ganglion Contributes to Neuropathic Pain. J Pain, 2020. 21(7-8): p. 892-904.
  17. Fulda, K.G. and K. Lykens, Ethical issues in predictive genetic testing: a public health perspective. J Med Ethics, 2006. 32(3): p. 143-7.